TERAPIA GÉNICA EN CANCER DE MAMA

La terapia génica es una técnica que se está desarrollando como posible cura a enfermedades de origen genético, y procura inactivar los genes de las células de nuestro cuerpo para corregir la deficiencia genética que origina la enfermedad.

EN EL CÁNCER DE MAMA

Los tumores de mama causados por mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 podrían detenerse mediante una nueva estrategia terapéutica: la interferencia con los procesos de reparación del ADN.

Los investigadores explican que los genes BRCA1 y BRCA2 son importantes para la reparación de los daños en el ADN, un proceso en el que el defecto en una sección del ADN se repara al intercambiar dicha sección por otra de las mismas características pero sana.

Los científicos muestran ahora que otra enzima que participa en la reparación del ADN llamada poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) se convierte en esencial en las células que carecen de una forma funcional de BRCA1 o BRCA2. Bloquear la actividad de PARP parece dejar roturas en el ADN que causan daños que no pueden ser reparados por la recombinación cuando BRCA1 y BRCA2 están ausentes. Bloquear los PARP ralentiza el crecimiento los tumores carentes de BRCA2 en ratones. Este mismo sistema podría ser utilizado para tratar el cáncer de mama humano porque sólo las células tumorales en las que BRCA1 o BRCA2 han dejado de funcionar podrían ser eliminadas.

BIBLIOGRAFÍA

http://www.elsevier.es/es/revistas/revista-medicina-e-investigacion-353/expresion-genica-receptores-hormonales-cancer-mamario-el-90165399-articulos-revision-2013

http://www.senosalud.org/index.php?option=com_content&view=article&id=162:identifican-una-posible-terapia-genica-para-el-cancer-de-mama-&catid=55:noticias-acerca-del-cancer&Itemid=37

EJEMPLO DE TRANSGÉNICOS EN CÁNCER DE MAMA

Mediante investigaciones con ratones transgénicos que hayan sido modificados utilizando un determinado oncogén  se podría dar respuesta a ciertas cuestiones sobre la relación entre los oncogenes y el desarrollo de cáncer.

En el laboratorio de Philip Leader en Harvard (EE.UU.) se desarrolló el modelo de ratón transgénico para cáncer de mama. Se hicieron dos descubrimientos, el primero fue la identificación de un elemento regulador en el virus del tumor mamario del ratón (MMTV) que actuaba  en las células de la glándula mamaria. El segundo fue la identificación y clonación de oncogenes. Analizaron los oncogenes myc y ras para ver si producían cáncer de mama en ratones transformados con dichos genes.

Entre los ratones transgénicos se encontraron casos en los que un único oncogén causaba el cáncer en el tejido de la glándula mamaria. Un ejemplo fue el oncogén neu, que codifica para una proteína que sirve como receptor de una hormona de crecimiento. En todos los ratones transformados con el MMTV y el oncogén neu se desarrolló el cáncer, normalmente poco después de la pubertad.

También otros oncogenes provocaron el desarrollo de cáncer de mama en los ratones transgénicos. Esto indica que cada oncogén contribuye de forma diferente al desarrollo del cáncer.

BIBLIOGRAFÍA:

http://www.oni.escuelas.edu.ar/2005/CORDOBA/851/BIOTECNOLOG%C3%8DA-ANIMALESTRANS/pagina_nueva_2.htm

ADN RECOMBINANTE EN CANCER DE MAMA

La tecnología del ADN recombinante o ADN recombinado, se basa en incorporar el gen humano de una proteína conocida, a través de una molécula de ADN artificial formada in vitro, a una célula hospedera. Esto se hace a través de diferentes técnicas de biología molecular, para que dicha célula produzca cantidades importantes de dicha proteína.

La producción de una proteína no presente en un organismo determinado y producidas a partir de ADN recombinante se llaman proteínas recombinantes. La técnica del hibridoma se usa básicamente para la obtención de anticuerpos monoclonales

El anticuerpo monoclonal en cancer de mama es Trastuzumab

La terapia es un anticuerpo monoclonal que se une al receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER-2), el cual es un receptor con actividad de tirosina cinasa que se expresa en altas concentraciones en algunos tipos de cáncer de seno y también en otros tipos de cáncer. El mecanismo de acción del trastuzumab no se comprende en su totalidad, pero una posibilidad probable es que impida que el HER-2 envíe señales que promuevan crecimiento. Es posible que el trastuzumab tenga también otros efectos, como inducir el sistema inmunitario para que combata a las células que expresen altas concentraciones de HER-2. 

 BIBLIOGRAFÍA:


 http://www.fihu-diagnostico.org.pe/revista/numeros/2010/oct-dic/159-165.html

http://www.cancer.gov/espanol/recursos/hojas-informativas/tratamiento/terapias-dirigidas

ADN RECOMBINANTE EN LA NATURALEZA

ADN recombinante (ADNr) es una forma de ADN artificial que se crea mediante la combinación de dos o más secuencias que normalmente no ocurren al mismo tiempo.

En cuanto a la modificación genética, se crea a través de la introducción de ADN pertinentes en un ADN existente de organismos, tales como los plásmidos de las bacterias, para codificar o alterar las características diferentes para un propósito específico, tales como resistencia a los antibióticos.

Una proteína recombinante es una proteína que se obtiene a partir del ADN recombinante.

Producción en células de insecto

Más cercanas aún a las células humanas
son las de insecto, como las de Spodoptera frugiperda (una polilla parásito del maíz y del algodón), que se cultivan fácilmente in Vitro, aunque el medio de cultivo es caro. Dicho medio, además, no contiene suero, lo que hace más fácil el procesado de la proteína. Otra de las propuestas ha sido el uso no de células de insecto, sino de los insectos completos para la producción de estas proteínas. Para ello se infectan a los insectos con baculovirus modificados (que además no infectan a los seres humanos) para que expresen la proteína recombinante. Sin embargo, este sistema presenta exactamente el mismo problema que el de levaduras: que las células de insecto presentan glicosilación, pero esta es totalmente distinta a la de mamíferos.

BIBLIOGRAFIA:

http://comoserecombinaeladnenlanaturaleza.blogspot.com/

TECNICAS MOLECULARES PARA CANCER DE MAMA

La Inmunohistoquimica IHQ es una técnica semicuantitativa usada para la cuantificación de la expresión de proteínas; revela diferentes topes de la proteína presentes en la superficie de la célula, y es la técnica más usada para detectar y cuantificar la proteína HER2/neu en primera instancia. Esta técnica detecta el receptor del HER2/neu sobre la membrana celular por medio de anticuerpos que se unen al receptor del HER2/neu. 


La FISH es un método molecular citogenético que permite cuantificar el número de copias de un gen; es usada en la investigación de anormalidades en genes y cromosomas. La FISH es considerada actualmente el estándar de oro para evaluar la amplificación del HER2/neu, debido a que los estudios del uso del trastuzumab muestran que la predicción de respuesta al tratamiento es superior usando FISH. Adicionalmente, la FISH tiene una sensibilidad y especificidad del 98% y 100%, respectivamente. 

 

BIBLIOGRAFÍA:

http://www.cancer.gov.co/documentos/RevistaCC2007%20Vol%2011%281%29/rccv11n1a06.pdf 

RESUMEN DE LOS MECANISMO GENETICOS MOLECULARES DEL CANCER DE MAMA

GENOMICO

El análisis genómico del cáncer de mama ha permitido el desarrollo de nuevas herramientas de predicción de riesgo y respuesta al tratamiento en esta enfermedad. Los perfiles de expresión génica han generado una mejor clasificación de los tumores.

PROTEOMICO

•          Antígeno carcinoembrionario
•          Receptor de estrógenos
•          Receptor de progesterona
•          Receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER-2)

 TRANSCRIPCIONAL

El estudio subsecuente de las células que carecían de expresión permitió revelar que estas proteínas son esenciales para la expresión de un vasto programa transcripcional en las células de cáncer de mama.

 El siguiente paso consistió en averiguar si esta “firma genética” pro-metastática podía tener interés desde un punto de vista terapéutico o de diagnóstico clínico. Para el primer objetivo, los investigadores seleccionaron genes pertenecientes a esa “firma genética” que codifican moléculas con potencial terapéutico (esto es, que pudiesen ser inhibidas por métodos clásicos como fármacos, anticuerpos, microRNAs, etc.) en esta enfermedad.

TRADUCCIONAL

Estudios iniciales en cáncer de mama han demostrado que es posible diferenciar tejido normal de tumores mediante patrones de expresión de micro-RNA: los que presentan un mayor cambio son mir-125b, mir-145, mir-21 y mir-155. Asimismo, se ha demostrado que genes relevantes en la transformación neoplásica de la mama son susceptibles a la regulación por micro-RNA, como en el caso de ERBB2 y ERBB3,receptor de estrógenos,tropomiosina 129 y caderina E,entre otros. 

BIBLIOGRAFIA 

http://noticias.universia.es/ciencia-nn-tt/noticia/2012/10/01/969884/avanzan-investigaciones-cancer-mama.html

http://bvs.insp.mx/rsp/articulos/articulo_e4.php?id=002293

PCR EN CANCER DE MAMA

Se han identificado numerosos genes cuyas alteraciones afectan el crecimiento normal de la célula, llevándola al desarrollo y progresión del cáncer de mama.
Uno de estos genes es el HER2/neu. La proteína codificada por el gen HER2/neu se encuentra sobreexpresada en un 25%-30% de los cánceres
de mama; así, el HER2/neu es el oncogén de más alta incidencia en esta enfermedad.

En el caso de la cuantificación de la expresión del gen HER2/neu, la plataforma de PCR en tiempo
real más usada es la del kit LightCycler,  el cual emplea primers y sondas de hibridación específicas. En la reacción de PCR se amplifica un fragmento de 112 pb del gen HER2/
neu y otro de 133 pb de un gen de expresión constitutiva de referencia (gastrina), a partir del DNA genómico humano, usando primers específicos.  Ambos genes se cuantifican con dos sondas de hibridación específicas en el mismo capilar

BIBLIOGRAFIA

http://www.cancer.gov.co/documentos/RevistaCC2007%20Vol%2011(1)/rccv11n1a06.pdf

RELACIÓN DE LA EPIGENÉTICA Y EL CÁNCER DE MAMA

La epigenética consiste en la expresión diferencial de los genes que tiene lugar sin cambios en la secuencia. En este sentido, podemos agrupar las alteraciones epigenéticas en la metilación del ADN, acetilación de histonas y metilación de histonas.
Se habla de la proteína  RBM38 que es clave en la regulación de la muerte de las células tumorales, que se desactiva en los tumores mamarios, haciéndolos más resistentes a determinados tratamientos de quimioterapia en donde los investigadores han descubierto que la RBM38  ayuda a la proteína p53 (denominada guardián del genoma que se encarga de eliminar las células premalignas) a ejercer esta defensa mediante el control de unas pequeñas moléculas reguladoras denominadas microARNs.
El estudio concluye que los tumores mamarios desactivan epigenéticamente el gen de RBM38 (se produce una alteración química en el ADN del gen que codifica por esta proteína), de forma que no puede interactuar entre p53 y los microARns para evitar el crecimiento anómalo.

BIBLIOGRAFÍA

http://bloggenyca.wordpress.com/2011/10/26/descubren-una-alteracion-epigenetica-en-cancer-de-mama-que-predice-la-falta-de-respuesta-a-algunos-tratamientos-de-quimioterapia/

http://www.biocancer.com/journal/283/2-epigenetica

RELACION DEL CANCER DE MAMA Y LA TRADUCCION

Lo que se habla de la traducción es que los protooncogenes funcionan promoviendo el crecimiento celular a través de diversos mecanismos, todos ellos mediante unas proteínas llamadas oncoproteínas,en el cancer de mama el  PROTOONCOGÉN HER 2/NEU  tiene un valor pronóstico desfavorable, y quizá, un valor predictivo con el advenimiento de la terapia biológica. La sobreexpresión del gen HER-2/neu se presenta del 15 al 30% de los tumores mamarios invasores; se asocia con factores de un mal pronóstico ya conocidos, como: grado histopatológico del tumor, tamaño y grado de infiltración ganglionar. Aunque existen estudios que no confirman lo anterior, la gran mayoría coincide en su valor pronóstico desfavorable con ganglios positivos. Además, en algunos estudios, pacientes con sobreexpresión del gen HER-2/neu están relacionados con una mala respuesta a la terapia endocrina

 BIBLIOGRAFÍA
http://www.revistaciencia.uat.edu.mx/investigacion.php?subaction=showfull&id_fixed=1224273011&archive=&start_from=&ucat=3

RELACIÓN DE LA TRANSCRIPCIÓN CON EL CÁNCER DE MAMA

La transcripción de fusión se crean cuando los cromosomas se rompen y recombinan, un evento que ocurre comúnmente en las células cancerosas del cáncer de mama. Durante este proceso, los genes de fusión se crea cuando dos mitades de los genes normales se ligan. Los genes de fusión (ADN) crear transcripciones de fusión (ARN), que luego se producen las proteínas de fusión.

“Estas transcripciones pueden marcar regiones localizadas de la inestabilidad cromosómica que están vinculados con el crecimiento del cáncer de mama.

Las transcripciones de fusión tienen el poder de producir proteínas que son relevantes para el desarrollo del tumor, su crecimiento y la sensibilidad al tratamiento, por lo que podremos tener un nuevo set de cambios genéticos que podrán ayudarnos a entender y tratar el cáncer de mama de una nueva manera.

BIBLIOGRAFÍA:

http://www.mayoclinic.org/news2012-sp/6818.html

http://www.alomujeres.com/salud-y-bienestar/descubren-nuevo-tipo-de-mutacion-en-cancer-de-seno

Genes BRCA 1 Y BRCA 2 relacionados con el Cáncer de Mama

Se han descrito síndromes de cáncer hereditario donde existen mutaciones en la línea germinal, entre las que se encuentran mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2 en el cáncer hereditario de mama.
BRCA1 y BRCA2 son genes supresores de tumores que codifican las proteínas que funcionan en el proceso de reparación del ADN.

Aunque individuos con el síndrome de cáncer de mama hereditario heredan un solo alelo defectuoso en BRCA1 o en BRCA2 de su madre o de su padre, tienen un segundo alelo que es funcional. Ahora bien, si este segundo alelo es afectado, se puede desarrollar una célula cancerígena a través de la acumulación de mutaciones adicionales del ADN de la célula.

Las mutaciones que se reportaron primero en el BRCA1 fueron inserción, deleción intrónica o mutaciones de tipo terminal (mutación "nonsense"). Estas mutaciones usualmente generan una proteína BRCA1 acortada y no funcional.

 Síndrome de cáncer de mama / ovario: Es autosómico dominante y se relaciona con mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2.

• El gen BRCA1, con localización 17q21 predispone a padecer cáncer de mama u ovario.

• El gen BRCA2, localizado en 13q12-13 se relaciona con la propensión a padecer cáncer de mama en mujeres jóvenes, cáncer de mama en varones y cáncer de ovario.

 BIBLIOGRAFÍA:
http://www.scielo.org.mx/scielo.php?pid=S0036-36342011000500010&script=sci_arttext
http://biomed.uninet.edu/2006/n3/sanmiguel.html
http://www.youtube.com/watch?v=RT7uPNPg6Ac